tish Journal of Pharmacology是英国药理学会官方期刊，影响因子为5.067，在261本ISI药学与药理学（Pharmacology & Pharmacy）期刊中排名第21位。

以下五篇文章由该刊编辑从最近发表的文章中选出，均为中国作者论文，进行相关研究的朋友不妨了解一下：

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1. Chronic Inhibition of Cyclic Guanosine Monophosphate-SpecificPhosphodiesterase 5 Suppresses Endoplasmic Reticulum Stress in Heart Failure（对环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶5的慢性抑制可减轻心力衰竭内质网应激）

原文地址（免费阅读）：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.12346/abstract

背景与目的

环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶（PDE5 ）抑制剂已被证实可对衰竭心脏产生显著的疗效。然而，PDE5抑制治疗心脏衰竭的作用机制目前还不清楚。这项研究的目的是调查PDE5抑制是否通过心力衰竭的关键环节即压抑内质网（ ER）应激而起作用。

实验方法

我们使用异丙肾上腺素皮下注射和横向主动脉缩窄（ TAC ）分别诱导Sprague-Dawley大鼠和小鼠心衰。通过有创压力容量分析及超声心动图检测心脏功能。使用Western blot分析ER应激标志物。另外使用流式细胞仪分析测定细胞凋亡。

主要结果

PDE5的抑制可显著减弱由异丙肾上腺素和TAC诱导的心肌肥厚及功能障碍，并减少ER应激和细胞凋亡。此外，PDE5抑制可在很大程度上预防Iso或毒胡萝卜素（ TG ）处理后细胞的ER应激，并减少细胞凋亡。 在体内和体外，对PKG的抑制都可显著降低西地那非的保护作用。为进一步了解PDE5抑制ER应激作用的机制，我们证实了PDE5 抑制剂可通过磷蛋白磷酸化（serine16）增加肌浆网Ca 2+ - ATP酶（SERCA）的活性，这可能会有助于PDE5抑制引起的ER应激减弱。

结论与启示

这些结果表明，PDE5抑制可在体内和体外减轻内质网应激，改善心脏功能。由PDE5抑制所引起的ER应激减弱可能是其具有治疗心脏衰竭疗效的机制。

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2. Quercetin and allopurinol reduce liver thioredoxin-interacting protein toalleviate inflammation and lipid accumulation in diabetic rats（槲皮素和别嘌呤醇通过减少肝硫氧还蛋白相互作用蛋白而减轻糖尿病大鼠的炎症和脂质积累）
原文地址（免费阅读）：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.12226/abstract
背景和目的

硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP），是细胞氧化应激的一个调控子，既往的研究显示它可活化NOD样受体3（NLRP3）炎症体、炎症和脂质代谢，这表明它在糖尿病非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发病机制中起到一定的作用。在本研究中，我们调查了TXNIP是否涉及1型糖尿病相关的NAFLD，以及抗氧化剂、槲皮素和别嘌呤醇是否可通过对TXNIP的作用而缓解NAFLD。

实验方法

我们通过皮下单次注射链脲霉素（55 mg／kg）诱导雄性Sprague-Dawley大鼠糖尿病。并通过口服途径给予糖尿病大鼠7周的槲皮素和别嘌呤醇。我们对大鼠的肝功能、氧化应激、炎症和脂质水平进行了检测。大鼠BRL-3A细胞和人类HepG2细胞分别在有或无抗氧化剂、TXNIP siRNA 转染或caspase-1的抑制剂（AC-YVAD-CMK)的情况下，暴露于高浓度的葡萄糖（30 mM）。

主要结果

槲皮素和别嘌呤醇可显着抑制TXNIP的过度表达，NLRP3炎性体的激活，PPARα的下调和固醇调节元件结合蛋白1C（SREBP-1C）、SREBP-2、脂肪酸合成酶以及肝X受体α的上调，并可引起糖尿病大鼠肝脏中ROS和IL-1β的升高。体外肝细胞实验也证实了这些结果，并进一步显示，TXNIP的下调可抑制NLRP3炎性体的激活、炎症和PPARα及SREBPs的变化。

结论与启示

槲皮素和别嘌呤醇可通过抑制肝TXNIP而减少高血糖条件下的肝脏炎症和脂质积累。槲皮素和别嘌呤醇对肝脏TXNIP的作用对于预防1型糖尿病相关的NAFLD可能具有一定的治疗意义。

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3. Antithrombotic effect of Z4A5 on coronarythrombosis in a canine model of acute unstable angina（Z4A5对犬急性不稳定型心绞痛模型中冠状动脉栓塞的抗血栓作用）
原文地址（免费阅读）：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.12026/abstract
背景和目的
糖蛋白IIb / IIIa受体是除激动剂以外血小板聚集的最后共同通路，因此可作为阻断冠状动脉血栓形成的理想的靶标。在本研究中，我们使用犬急性不稳定型心绞痛模型，评价了一种新的糖蛋白IIb/ IIIa受体抑制剂Z4A5的抗血小板和抗血栓作用。

实验方法
Z4A5首剂以静推的方式给药，随后进行60min的连续静脉滴注，剂量分别为30 μg·kg−1 + 1 μg·kg−1·min−1，30 μg·kg−1 + 5 μg·kg−1·min−1 或者 300 μg·kg−1 + 5 μg·kg−1·min−1。我们用冠状动脉血栓形成的模型中受伤、狭窄的左回旋冠状动脉对Z4A5的抗血栓的效果进行评估。在这个模型中，我们用血管压迫和收缩诱导血小板依赖周期性血流减少（CFRs）来模拟临床急性不稳定型心绞痛。分别对富血小板血浆和贫血小板血浆中血小板聚集和凝血参数进行了检测。

主要结果

输注Z4A5可以剂量依赖性地减少CFR的频率，但CFR的频率在低剂量输注终止后恢复到基线水平。在可以抑制大部分血小板聚集的平均剂量水平，Z4A5轻微增加了舌出血时间，但血流动力学和凝血参数没有显著变化。此外，在Z4A5输液过程中观察到对ADP诱导血小板聚集和出血时间延长的抑制效应在输注终止后恢复到基线水平。

结论与启示

Z4A5是一种具有快速起效和快速失效药理特征的，可有效抑制冠状动脉血栓形成的抗血栓形成剂，可以用来作为冠状动脉缺血综合征的一种替代治疗药物。

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4. Metabolism and bioactivation of famitinib, a novel inhibitor of receptortyrosine kinase, in cancer patients（一种新的受体酪氨酸激酶抑制剂--famitinib在癌症患者中的代谢和生物活化）
原文地址（免费阅读）：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.12047/abstract

背景和目的

Famitini一种是研发中的，可能用于治疗癌症的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。这项研究的目的是描述famitinib的代谢和生物活化途径。

实验方法

我们用超高性能液体色谱四极时间飞行质谱鉴定了人血浆，尿液和粪便中的代谢产物，并使用合成标准予以确认。我们使用微粒体，重组代谢酶和肝细胞对生物转化和生物活化机制进行了研究。

主要结果

Famitinib在重复口服给药后被广泛代谢。循环中主要的物质仍为无变化的famitinib，其次是N – 去乙基化faminitib（M3 ），其稳态暴露为母体药物7.2 ％至7.5 ％。在排泄物中的代谢产物，主要是氧化脱氨（ M1 ）， N- 去乙基化（M3 ），氧化脱氟（ M7 ），二氢亚吲哚羟化（ M9 -1和M9 - 5 ）和二级共轭化的产物。 CYP3A4 / 5 是形成M3的主要因素， CYP3A4 / 5和乙醛脱氢酶是形成M1的主要因子，而CYP1A1 / 2是形成M7 ， M9 - 1和M9 – 5的主要因子。血浆，尿液和粪便中观察到的微量的半胱氨酸共轭物意味着活性中间体（S ）的形成。体外微粒体的研究证明，famitinib可以通过CYP1A1 / 2催化的二氢亚吲哚基团环氧化，和自发性脱氟重排成醌亚类分子而被生物活化。我们在原代人肝细胞中观察到famitinib生物活化和肝毒性之间的相关性。

结论与启示

Famitinib在癌症患者身上吸收良好并被广泛代谢。多种酶，主要是CYP3A4 / 5和CYP1A1 / 2，参与了famitinib的代谢和清除。famitinib在生物活化过程中形成的醌亚胺可能与肝毒性相关。和CYP1A1 / 2诱导剂或抑制剂共同给药可能会增强或抑制其肝毒性。

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5. BD750, a benzothiazole derivative, inhibits T cell proliferation byaffecting the JAK3/STAT5 signalling pathway（BD750，一种苯并噻唑衍生物，通过影响JAK3/STAT5信号通路抑制T细胞增殖）
原文地址（免费阅读）：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1476-5381.2012.02172.x/abstract

背景和目的

我们对一系列的苯并噻唑衍生物的免疫抑制活性进行了筛选；我们发现在这些化合物中BD750是最有效的免疫抑制剂。当前研究的目的是确定BD750对T细胞增殖免疫抑制活性和其潜在的作用方式。

实验方法

我们通过流式细胞仪在体外测定了T细胞增殖，CD25和CD69的表达和细胞周期分布。我们用CCK-8法测定细胞存活率。我们用ELISA法测定细胞因子水平。我们通过Western blot分析评估激活的信号调节分子。我们在迟发型超敏反应的小鼠模型中对BD750在体内的影响进行了评估。

主要结果

BD750在体外以剂量依赖的方式显著抑制由anti-CD3/anti-CD28单克隆抗体，或同种抗原引起的小鼠和人T细胞的增殖。在本实验条件下，BD750无明显的细胞毒作用。此外，BD750没有抑制CD25和CD69的表达，或IL-2和IL-4的分泌，但在活化的T细胞中诱导细胞周期阻滞，使其停留在G0/G1期。在IL-2激活的CTLL-2细胞和原活化的T细胞中，BD750抑制细胞增殖和STAT5磷酸化，但不抑制Akt的或p70S6K的磷酸化。 BD750也以剂量依赖的方式减少了T细胞介导的迟发型超敏反应小鼠。

结论与启示

这些数据表明，BD750抑制IL-2诱导的JAK3/STAT5依赖的T细胞增殖。 BD750有可能被用来设计和开发新的用于防止移植物排斥反应和治疗自身免疫性疾病的免疫抑制剂的先导化合物。