不同种类的晚期癌症仍然是非常难以治疗的疾病，很难理解在这些难治疾病背后的秘密。我有20多年的癌症临床和基础研究经验。在这里，我将与你分享我的一些经验和看法。

1.经典的多药耐药(MDR)机制临床相关性

MDR(multidrug_resistance)的临床相关性研究主要集中于ABCB1基因编码的膜转运蛋白(P糖蛋白)，通过抑制其药物转运功能或可以增强化疗效果(1)。在过去的20年,ABCB1表达已作为临床试验治疗的靶点(2-4)。然而，要证明其临床意义是相当困难的，干扰临床试验中的一个主要的问题的是MDR抑制剂(e.g.,PSC833)诱导的药代动力学的问题，如化疗药物阿霉素，柔红霉素，依托泊苷(etoposide)，和紫杉烷类药代动力学的改变。因为，这些药代动力学的改变可能与其它药物转运和抑制CYP3_A4功能相关(4)。其二,在某些情况下，如环孢素类似物valspodar（PSC833）在AML的使用，虽大幅度提高了抗癌药物毒性，但也增加了细胞毒性死亡率。这些因素使临床试验的设计更加困难(4)。

因此,MDR临床试验的阳性报告非常有限,最有意义报告是SWOG9126试验:对复发和高风险的AML患者使用高剂量环孢素(cyclosporine_A)(2)。然而，其它的临床III期试验对AML患者使用环孢素或valspodar的结果确是令人失望(4)。这些研究结果之间的差异可能是由于不同的患者人群P糖蛋白表达不同导而致。因此病人的选择，对临床试验成功尤其是重要。

2. MDR的不完全抑制和替代MDR机制

对P糖蛋白不完全的抑制，药物间相互作用，导致过度毒性反应，以及不理想的临床试验设计可能是MDR抑制剂无临床治疗作用的原因。然而，最显着的障碍可能是多个耐药机制,如其它膜转运糖蛋白MRP1,MRP2,和ABCG2。因此，可以考虑应用相对非特异性药来抑制几种耐药机制。

3. 表观遗传学治疗和临床MDR

新兴的,针对表观遗传学(epigenetics)的癌症治疗方法可能会遇到经典耐药机制的挑战(4)。HDAC抑制剂(e.g.,FK228)在治疗癌症病人时可能会导致ABCB1,或ABCG2,或两者过度的表达。据报道,全反式维甲酸（ATRA）与FK228合用可增加乙酰_H4,乙酰基_H3_Lys9在急性APL(白血病)细胞中表达,上调ABCB1_mRNA水平。因此,HDAC抑制剂如FK228可能通过经典的MDR机制(上调ABCB1表达)来降低其抗肿瘤作用。

4. 信号转导的通路干预和预防耐药机制

同ABCB1激活相关的许多信号活跃在AML白血病细胞内，其中包括PI3K/Akt，Raf,和PKC。这些信号通路有助独立于MDR的耐药机制产生(4)。非MDR耐药机制阐明了MDR抑制剂治疗的局限性，因此要进行更深层次理解耐药机制之间的相互关系,监控多重耐药途径,设计新的治疗策略。在突变了的p53肿瘤中,药理激活其抑制功能就是这样的一个例子,在小鼠肿瘤模型中，恢复p53功能可诱导衰老和凋亡程序，从而清除肿瘤。这些老鼠实验不仅证明了以p53基因为基础的治疗原则(5,6)。而且还可能通过恢复p53的功能性来抑制ABCB1,增加一些主要抗癌药物的治疗效果。乙酰化的p53还可干扰或破坏p53_MDM2蛋白的间相互作用，从而激活p53介导的应激反应。SNP309 G/G基因型影响MDM2的转录水平,认为是B细胞慢性淋巴细胞白血病的一个独立危险因素,并与非小细胞肺癌患者的生存与预后相关。针对MDM2_P53间相互作用的抑制剂，可能会减少或防止MDR相关耐药机制产生。

结论

多种遗传和表观遗传机制调控了主要的肿瘤耐药机制，包括经典P糖蛋白的MDR网络,复杂的信号转导通路。干预产生耐药机制相关的多个限速步骤,是可以改善治疗的效果，甚至达到治愈癌症目的。

Key References

1. Gottesman MM, Ling V. The molecular basis of multidrug resistance in cancer: the early years of P-glycoprotein research. FEBS Lett 2006;580:998-1009.

2. Mahadevan D, List AF. Targeting the multidrug resistance-1 transporter in AML: molecular regulation and therapeutic strategies. Blood 2004;104:1940-51.

3. Sikic BI. Modulation of multidrug resistance: a paradigm for translational clinical research. Oncology (Williston Park) 1999;13:183-7.

4. Chen KG, Sikic BI. Molecular pathways: regulation and therapeutic implications of multidrug resistance. Clin Cancer Res. 2012 Apr 1;18(7):1863-9. Epub 2012 Feb 16. Review

5. Xue W, Zender L, Miething C, Dickins RA, Hernando E, Krizhanovsky V, et al. Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas. Nature 2007;445:656-60.

6. Ventura A, Kirsch DG, McLaughlin ME, Tuveson DA, Grimm J, Lintault L, et al. Restoration of p53 function leads to tumour regression in vivo. Nature 2007;445:661-5